Linka 221 je historicky spojena s východem Prahy, kam začala jezdit již v roce 1978, tehdy v trase Lehovec – Nádraží Horní Počernice – Na Kovárně. Později došlo k prodloužení linky k metru Českomoravská (odkud byla v listopadu 1998 zkrácena na Černý Most), resp. na druhém konci až do Čertous. V této relaci začala linka 221 postupně fungovat jako vnořená do příměstské 353 jezdící až do Zelenče a později i Svémyslic, což vedlo v lednu 2017 k jejímu zrušení a převedení zbylých vnitropražských spojů právě na 353. To se stalo v rámci přípravy na východopražské změny od 29. 4. 2017, během kterých došlo k přečíslování poblíž jezdící linky 261 (Černý Most – Klánovice) právě na 221.